Fishbone

Stellungnahme zu: Marwan Nuwayhid Fishbone : Eine neue Unterspritzungstechnik zur Behandlung tiefer Nasolabialfalten mit Hyaluronsäure
Plastische Chirurgie 3/2007 S.173 – 177

Abgesehen von Zweifeln an der Neuheit bzw. an der Patentfähigkeit des Fishbone-Verfahrens bedarf der Beitrag in verschiedener Hinsicht der Kommentierung, um der Legendenbildung zu  historischen aber heute mehr oder weniger obsoleten Behandlungsweisen  entgegenzutreten.

1) Historische Entwicklung
Restylane und seine Folgeprodukte gehören zur 2. Generation der Hyaluronsäure-basierten dermalen Filler. Sie folgten der 1. Generation, dem Hylan B (Abb.  ), Handelsname Hylaform, so zu sagen Mutter aller Hyaluronsäure-Filler. Meine Kenntnisse hierüber sind sehr detailliert, da beide Produkte ab 1990 in der Klinik am Sonnenberg in Wiesbaden in Zusammenarbeit mit Biomatrix Schweden entwickelt wurden. Restylane  unterscheidet sich vom Hylaform durch die Verwendung des chemischen  Vernetzungsagens BDDE  (1,4-Butanedioldiglycidylether) anstelle von DVS (Divinylsulfone) und durch die Herkunft der Hyaluronsäure (HA) aus Streptococcus equi anstelle des Hahnenkammes. Insofern handelte es sich bei Markteinführung 1996 gegenüber dem Hylaform aus aviärer Quelle um ein innovatives Produkt. Inzwischen reden wir von einer 3. und 4. Generation der HA-Filler, die gegenüber Restylane echte Weiterentwicklungen darstellen, darunter insbesondere die sogenannte monophasischen Produkte mit cohäsiver polydenser Matrix.
Abgesehen davon bleibt Hylaform ein Ausnahmeprodukt, da für 1 ml stabilisiertes Gel nur 5,5 mg HA verwendet werden. Dies kann auf die extreme Länge der HA-Ketten aus Hahnenkamm zurückgeführt werden. Bei Restylane und Folgeprodukten sind es 22 mg. Die Kettenlänge bzw. das Molekulargewicht der aus Streptococcen gewonnenen HA ist deutlich geringer. Hylaform bleibt daher der Nr. 1 Kandidat für den Einsatz bei neuen Indikationen (1).Siehe unten.
2) Applikationstechniken
Bei Hylaform und Restylane handelt es sich um sogenannte biphasischen Produkte, d.h. die Gele sind relativ steif und müssen in Partikel zerkleinert werden, um englumige Kanülen passieren zu können. Bei der punktuellen Injektion in die Dermis werden ohne die Anwendung besonderer Techniken somit Gelpartikel in die Gewebs- oder Lymphspalten des dermalen bzw. subdermalen Gewebes gepresst. Sie folgen dabei dem geringsten Widerstand und breiten sich somit mehr oder weniger zufällig im Gewebe aus. Nur wenn mit Hilfe einer schneidenden Kanüle das Gewebe artefiziell durchtrennt wird, kann der Filler einigermaßen gezielt in die scharf präparierten Spalträume platziert werden. Dies ist der Sinn der bekannten Manöver mit Spritze und Nadel, sei es die Fan-Technik, die lineare oder wie hier die Fishbone-Technik. Dabei kommt es gerade darauf an, die Dermis zu zerschneiden. In so fern ist es unlogisch, die für das fishbone-Verfahren beschriebene  Dual-Druck-Injektionstechnik zu bemühen. Sie ist, so sie überhaupt praktisch greift, widersinnig, da sie der Dislokation der Gel-Partikel Vorschub leistet.
Unterstellt, dass die fishbone-Technik so wie theoretisch beschrieben auch praktisch funktioniert, d.h. dass die zuvor mit der Kanüle fischgrätenartig scharf  dargestellte intradermalen Kanäle mit Gel-Partikeln gefüllt werden, so ist es kaum vorstellbar, dass hieraus ein stabiles Gerüst mit Träger und Schwellen entsteht, wie im Artikel behauptet. Der Vergleich mit einem Sack voll Nüssen sei hier erlaubt.
3) Problem der biphasischen Produkte
Das Problem des Restylane und seiner Abkömmlinge besteht in der außerordentlich breiten Verteilung der Partikelgröße. Das bedeutet bei einem mittleren Partikeldurchmesser von 0,7 mm des Restylane die Anwesenheit großer Anteile an Partikeln mit deutlich mehr  und auch weniger Ausdehnung im Präparat. Je kleiner das Partikel um so eher kann es durch mimische Bewegungen dislozieren. Unterhalb einer Partikelgröße von 20 micron nimmt man Phagocytose an (2). Dislozierte oder phagocytierte Partikel tragen nicht zur Gewebsaugmentation bei. Sie sind verloren, wohin auch immer, vielleicht in die Lunge. Dies ist der Grund für die Notwendigkeit sogenannter  touch-up Injektionen bei Fillern dieser Generation. Je größer die Partikel um so weniger können sie sich im Bindegewebe der Haut ausbreiten und bleiben dann –hoffentlich – in Clustern liegen. Dies wird dann als sogenannter Hebeeffekt bzw. lifting capacity gefeiert. . Der maulwurfartige Hebeeffekt ist geradezu charakteristisch für biphasische Produkte vom Typ des Restylane und führt selbst bei regulärer Dosierung zur Entstehung von sicht- und tastbaren Klumpen und Knötchen. Dies ist nicht etwa Folge vermeintlicher Überdosierung, wie vom Autor vermutet sondern produktspezifisch. Das Wissen um diese unerwünschte Wirkung des Restylane ist übrigens ein Grund für das Bestreben der Behandler, das Material möglichst tief in die Dermis zu applizieren, meistens zu tief.
Die Restylane-Präparate unterscheiden sich somit nicht wirklich durch ihre Partikelgröße sonder nur durch die Wahrscheinlichkeit des Vorkommens kleinere oder größerer Partikel im Präparat. De facto fehl bei den Q-med Produkten ein Siebverfahren zur Eingrenzung der Partikelgröße. Die verschiedenen Restylane Präparate unterscheiden sich allerdings sehr viel deutlicher durch die viskoelastischen Eigenschaften.. Diese beeinflussen nicht minder das Verteilungsverhalten der Partikel in der Dermis. Hierauf wurde vom Autor nicht hingewiesen.

Bei den Produkten der 4. Generation stellen sich die spezifischen Probleme der biphasischen Produkte erst gar nicht, da diese auch nach Passage enger Kanülen als cohäsive Matrix  und nicht als Partikel oder Fragmente ins dermale Gewebe gelangen (Abb. ).

4)  Non animal
Non animal, so fühlen wir uns doch meistens. Nun legt uns die NASHA-Werbung nahe, der bevorzugte Filler müsse auch non animal sein, wie im Volkslied:  Schwarzbraun ist die Haselnuss, schwarzbraun bin auch ich. Doch wissenschaftlich gibt es keine schlagenden Argumente für das eine oder andere. Man beachte nur das jüngste Wiederaufleben eines Kollagenpräparates von der Schweinehaut aus Israel unter den Fittichen eines sogenannten global player´s. Hier wird nicht einmal die Frage gestellt, ob das animal „koscher“ ist oder nicht?
Soweit das Acronym NASHA non animal stabilized HA bezeichnet, ist anzumerken, dass Streptococcus equi üblicherweise auf  Medien mit tierischen Substraten gezogen wird. Insofern ist an dieser Stelle die Schnittstelle zum Tierreich faktisch und das „non animal“ nur noch illusorisch. Zumindest ist die Herstellungstechnik von NASHA nicht detailliert offenbart. Publiziert sind Verfahren zur HA-Gewinnung mit transgenen  B.subtilis Spezies im Jahr 2003, die wohl kaum Ausgangspunkt für das seit 1996 zertifizierte NASHA sein dürften. Wenn ich es richtig sehe, kauft die ganze Welt ohnehin HA bei wenigen Adressen ein.
Zu allem Überfluss lesen wir dann noch in einer ganzseitigen Annonce auf  Seite 172, dass Restylane eine stabilisierte HA und nicht quervernetzt sei. Stabilisiert und quervernetzt ist wie geschüttelt und gerührt beim Martini. Wer schmeckt ihn nicht, den Unterschied. Da der Stabilisator nicht benannt wird, denkt man spontan  an  die Legenden vom Baron Münchhausen. Dies hat mit verlässlichen Angaben zu einem Medizinprodukt nichts mehr gemein, und man fragt sich, was wurde bei den angeblichen 6 Millionen Behandlungen in den letzten 10 Jahren wirklich verabreicht? Deshalb : Laßt Euch nicht verNASHAn!
5) Falsche Größenordnungen
Ausgehend von der Vorstellung, die Dermis bestünde aus drei unterscheidbaren Lagen, lautet die Empfehlung zur Fishbone-Technik, ein stabiles Gerüst in der mittleren Dermis aufzubauen. Dies erinnert an die Scherzfrage, wie man 4 Elefanten in einen VW-Käfer bringt. Die Antwort lautet : zwei vorn, zwei hinten. Numerisch ist das korrekt. Allerdings stimmt die Größenordnung nicht , wie jeder spontan einsieht. So ist es auch hier. Der Fehler besteht nicht darin, die Dermis in 3 Schichten einzuteilen, sondern im Bestreben diese Schichten der Submilimeter-Skala mit Hilfe von Instrumentarien der Milimeter-Skala getrennt behandeln zu wollen.
Zunächst muss man zur Kenntnis nehmen, dass die Dermis im Bereich der Nasolabial-Falten  ca. 1mm beträgt. Der Durchmesser einer 27 G Kanüle beträgt ca. 0.4 mm . Durch den schrägen Schliff ist der Längsdurchmesser der ovalen Öffnung erheblich größer und somit im Bereich des Gesamtdicke der Dermis. Die Schema-Zeichnungen im Artikel täuschen über die wahren Größenordnungen bzw. über die praktischen Verhältnisse hinweg. Sie nehmen allerdings die Konsequenz aus dem Missverhältnis zwischen Vorstellungswelt des Autors und der Wirklichkeit vorweg : die vermeintliche dermalen Applikation des Fillers ist meist eine subdermale.  Die unerwünschte und makroskopisch unerkannte Folge ist die Füllung der sehr zahlreichen subdermalen Lymphspalten und Lymphgefäße mit Gelpartikeln. In letzter Konsequenz führt dies zu einer Verstopfung der Lymphgefäße und zu einem Lymphödem (4), welches fälschlich als Therapieerfolg gewertet wird. So entstehen Legenden und Sagen.
Und das scheinen auch die systematisch angefertigten und daher gut beurteilbaren  Fotografien vorher/nachher mit genügender Evidenz zu belegen : das Dicke wurde dicker, d.h. das paradox dystrophe Fettgewebe der Wangen wurde mit den Nasolabialfalten „augmentiert“.
6) Biodegradation
Einer der bekanntesten Legenden um Restylane und Abkömmlinge bezieht sich auf den biologischen Abbau. Es soll eine sogenannte isovolumetrische Degradation stattfinden. Hierzu gibt es keine in vivo Untersuchungen und somit bleibt dieser ominöse Abbauweg zunächst reine Fantasie. Wertet man dagegen die bekannten Fakten, so wird klar, dass die HA abbauenden Enzyme, die Hyaluronidasen, zellgebunden vorkommen und normalerweise nicht frei im Gewebe umhervagabundieren, aus gutem Grunde. Insofern ist der zellvermittelte Abbau der Gel-Partikel von der Oberfläche aus wahrscheinlich. Ähnliches gilt für den vermuteten Abbauweg über Sauerstoffradikale. Die Vorstellung einer homogenen Durchsetzung der HA Partikel mit  Hyaluronidasen , die einen gleichmäßigen Zerfall der HA-Ketten mit nachfolgender Wasseraufnahme und Schwellung bewirken, ist  – um es vorsichtig und wissenschaftlich auszudrücken – hoch unwahrscheinlich. Populär könnte man sagen: das Märchen vom Töpfchen, was Brei kocht.
7) Granulombildung
Völlig abwegig ist deshalb auch die Erklärung von Granulomen nach HA-Anwendung als anwenderspezifisch und dosisabhängig. So hätte es vielleicht der Hersteller gerne : Komplikationen können nicht vom fabelhaften Produkt kommen , sie sind immer und überall Behandlungsfehler. Es muss daher an dieser Stelle unterstrichen werden, dass quervernetzte HA, sei sie mono- oder biphasisch, im Bioorganismus Fremdmaterial darstellt, und gemäß der individuellen Situation das gesamte Spektrum der Fremdkörperantwort abgespult werden kann, völlig unabhängig von der injizierten Menge, der Injektionstiefe und von der Region.
Es beginnt sich nun in Berichten und Publikationen abzuzeichnen, dass Restylane in besonderer Weise die Granulombildung fördert (Abb.  ). Dies ist möglicherweise Folge des o.g. unbekannten Stabilisierungsverfahrens. Bei der klinischen Prüfung des heute als  Restylane auf dem Weltmarkt vertriebenen Produktes im Jahr 1994 wies die Produktbeschreibung ein Dextranderivat als Inhaltsstoff auf. Dieses könnte als Stabilisator im o.g. Sinne gemeint und für unerwünschte Wirkungen verantwortlich sein.
Soweit der Autor die Arbeit Wang et al. (  ) anführt, wird hiermit sogar der biochemische und histophathologische Beweis mitgeliefert. Im Gegensatz zu der von Wang et al. vorgenommenen, herstellerfreundlichen Interpretation der Ergebnisse beweisen die publizierten Daten nicht nur die Neubildung von Kollagen schlechthin, sondern sie belegen sogar eindrucksvoll anhand einer Kollagen-Typenanalyse die Entstehung von Narbenkollagen wie es im Granulom, nicht aber in der gesunden Dermis vorkommt. Ein weiterer eindrucksvoller Beweis für das Vorliegen von Granulomgewebe ist der elektronenmikroskopische Nachweis besonderer, spezifischer Fibroblastenformen. Schließlich beschreiben Wang et al. in der Arbeit auch sicht- und tastbaren Knoten an den Injektionsstellen.
Ein gravierender methodischer Fehler der Arbeit ist darin zu sehen, dass die Entnahme der Gewebsproben mehrere Wochen post injectionem erfolgte, also in der Phase der chronisch-granulierenden Entzündung um das Fremdmaterial. Um eine Stimulierung der Fibroblasten durch Dehnung nachzuweisen, hätte die Probeentnahme in der akuten Phase der Entzündung erfolgen müssen, also innerhalb von 48 Stunden. Was bleibt noch übrig von der Verheißung?
8) Das Kollagen-Paradoxon
Ganz abgesehen vom tatsächlichen Resultat der Wang-Arbeit erhebt sich die Frage nach dem Sinn der Neokollagenese bei der Behandlung von Alterschäden der Haut. Nun ist bei der Haut des Menschen im Alter zwischen 40 und 70 Jahren Kollagen selten Mangelware. Kollagen fehlt nur bei atrophischen Erkrankungen der Haut und bei altersbedingter Atrophie , die üblicherweise jenseits eines Alters von 70 Jahren anzutreffen ist. Solche Zustände sind nicht bevorzugtes Ziel der HA-Behandlung.
Wie der Autor einleitend und rückblickend feststellt, können altersbedingte Falten der Gesichtshaut effektiv und nachhaltig durch ein operatives Lifting beseitigt werden. Soweit ist zuzustimmen. Wer sich allerdings mit dieser operativen Methode auskennt, weiß auch, dass dabei bezogen auf die Haut überschüssiges Kollagen entfernt, jawohl entfernt wird, nicht etwa zugefügt. Das Lifting mit der Spritze soll nun durch Zufügen von Kollagen zum Erfolg führen? Solche Aussagen sind kaum noch nachvollziehbar, obgleich uns das Versprechen von der Neokollagenese wie der segensreiche Löffel von den Herstellern unterschiedlichster Medizinprodukte ohne Unterlass angedient wird. So entsteht  die Legende vom Kollagen als Alleskleber.
9) HA – biologisches Signalmolekül
Um die Verwirrung zu komplettieren, sei auf Einzelbeobachtungen verwiesen, die einen Schrumpfeffekt der Haut nach Behandlung mit Hylaform nahe legen (5). Hierin könnte aber auch der Hinweis auf die Problemlösung liegen, soweit man HA als biologisches Signalmolekül auffasst mit der Möglichkeit, Kollagenabbau oder –schrumpfung zu initieren.
Die Fachwelt kann sich vermutlich zu dem Konsens durchringen, dass eine Stoff , der die Haut und damit besonders die Dermis zum Schrumpfen bringt, wünschenswert für die Behandlung von Altersveränderungen der Gesichtshaut wäre. Vergleichen wir diesen Vorgang mit einem liebgewordenen Wollpullover, der  im Lauf der Jahre der Schwerkraft folgend ausgelängt wurde. Was hilft hier das Einziehen neuer Wollfäden vergleichbar mit Neokollagenese? Es wird dadurch nur die Wolle vermehrt und die Eingangsbedingungen verschärft. Geschickter löst man das Problem mit einer Wäsche und Sanso, dem Liftingserum für Wolle. Die Wolle schrumpft in den Ausgangszustand – aufgrund biochemischen Veränderungen der Keratins. Warum sollte dies nicht auch mit dem Kollagen der Dermis möglich sein durch einen HA induzierten Umbauprozess mit netto Schrumpfeffekt? Die Frage ist, welche Bedingungen müssen hier zusammenkommen.
10) Schichtarbeit
Eine solche Behandlung könnte in Zukunft tatsächlich ein Facelifting ersetzen. Soweit ist es noch nicht. Weiterhin kann ein modernes Facelifting nicht als einfache Hautstraffung angesehen werden. Es ist geradezu das Besondere am modernen Facelifting, dass es weniger die Haut bearbeitet – ausgenommen der Entfernung von überschüssigem Kollagen an den Schnitträndern – sondern die tieferen Gewebe bzw. Schichten, die ihren eigenen Alterungsprozess durchlaufen. In so fern ist ein Facelifting nicht durch eine HA-Behandlung zu ersetzen. Die Indikationen für beide Verfahren sind unterschiedlich. Das eine kann nicht für das andere stehen. Wohl aber kann ein Facelifting mit einer HA-Behandlung kombiniert werden. Der Darstellung vom liquiden Lifting mit HA-Derivaten – mit oder ohne Fishbone – muss daher widersprochen werden, insbesondere in einer Zeitschrift, die sich an Plastische Chirurgen wendet, bevor sie zur Legende wird.
Unabhängig vom Fishbone Artikel schlage ich Ihnen vor in Ihrer Zeitschrift  eine Rubrik „Fakes and Forgeries in Platsic Surgery“ aufzunehmen. „ liquid lifting“ als Unwort des Jahres
Dr. med. Johannes Reinmüller